安永 | 最是人间留不住？破译衰老密码，自噬机制成焦点
理财鱼小提示：安永 | 最是人间留不住？破译衰老密码，自噬机制成焦点
“最是人间留不住，朱颜辞镜花辞树” 。面对衰老这一不可逆转的自然过程，科学研究从未止步。2022年1月，国际著名学术期刊《自然》杂志在以“衰老”为主题的特刊中介绍了“细胞自噬机制”在抗衰老领域的最新进展，并介绍了这一领域多位专家的研究成果，以及多家国际药企和AI药物研发团队（包括德睿智药/MindRank AI）的探索和发现。
安永研究院第一时间联系到特刊中提及的相关领域专家和团队，包括David Rubinsztein院士、Vilhelm Bohr院士、Evandro Fang教授以及MindRank AI团队，深度讨论衰老主题以及与其相关疾病的药物研发进展。
专家介绍David Rubinsztein
英国皇家科学学会院士
英国医学科学院院士
剑桥大学医学院副院长
剑桥大学老年类药物研究所所长
Vilhelm Bohr
丹麦皇家科学院院士
挪威皇家科学院院士
美国国家老龄研究所及丹麦哥本哈根大学教授
Evandro Fei Fang （方飞）
挪威奥斯陆大学分子老年医学副教授
挪威阿尔茨海默病研究网络 (NO-AD, ) 共同创始人
挪威健康老龄化研究中心 (NO-Age, ) 共同创始人
香港—北欧研究网络 (Hong Kong-Nordic Research Network) 共同创始人
牛张明
德睿智药创始人/CEO
曾共同领导Horizon 2020欧盟“创新药物计划”数千万欧元Covid-19项目
对话专家Q1
能否为我们简单介绍一下“细胞自噬机制”？
专家共识
在人体的每个细胞中，每天都会发生数以千计的DNA损伤事件。这些累积的损伤若发生在大脑中，则会导致多种神经退行性疾病的发生与发展，例如大家熟知的阿尔茨海默病。研究表明，细胞的自噬机制是应对这类损伤的重要手段。
自噬（autophagy）也被称为细胞的“自我消化”，是细胞在应对内外持续性应激时，通过在自噬溶酶体中降解受损的蛋白质、细胞器等方式，维持细胞结构、代谢和功能平衡的过程。有多个研究显示，自噬机制的紊乱和多种与年龄相关疾病的发生及发展相关。所以，自噬机制常常与抗衰老话题联系在一起。
日本科学家大隅良典凭借着在自噬机制这一领域的相关研究和发现获得了2016年诺贝尔生理或医学奖，使细胞的自噬机制被更多人了解。
Q2
目前全球范围内抗衰老药物研发前景如何，存在哪些桎梏/问题?
专家共识
衰老的研究和利用衰老学理论开发抗衰老药物及干预手段一直是热门主题。很多科研机构和公司都在研究衰老的分子机制和抗衰老药物的筛选。
最关键的挑战之一是开发安全和生物可利用分子作为衰老和与年龄相关疾病的候选药物。
Rubinsztein 院士
针对研发前景，不光光是老年人，年轻人也可能需要服用这类药物来预防和延缓衰老。因此，这样的药物需要在有效的前提下，安全且耐受性良好。
Bohr 院士
抗衰老的机制研究和产品研发在当下机会是巨大的。抗衰老药物的研发挑战在于找到具有长期有益且副作用最小的干预措施。
专家共识
值得注意的是，我们认为将衰老作为一种表型进行研究，会让大家忽略一点，那就是大多数人并非死于衰老本身，而是死于与衰老相关的疾病。这种区别很重要，我们需要更深入地了解衰老相关疾病，衰老本身以及衰老在这些疾病发生发展中的作用。这些挑战各不相同，但相互关联。
Q3
如何精准靶向衰老细胞，避免潜在的不良效应？
专家共识
目前，已经提出了十种生物衰老的分子机制（标志）：DNA损坏、端粒损耗、表观遗传改变、线粒体功能障碍、营养感知失调、干细胞衰竭、细胞通讯改变、蛋白质稳态消失、细胞衰老、以及自噬功能受损。许多抗衰老应对策略的开发都是针对这些生物特征中的一个或多个。
细胞衰老（senescence）是一个细胞水平结构和功能改变过程，在这个过程中细胞会老化并永久地停止分裂但不会死亡。衰老细胞的积累与年龄有关，这些细胞的积累可能导致代谢和神经退行性疾病的发展，包括阿尔茨海默病。为了有针对性地消除衰老细胞，科学家们正在制定策略，要么彻底根除衰老细胞（senolytic therapy），要么逆转衰老细胞以实现它们从衰老阶段到正常阶段的转变（senomorphic therapy）。
虽然我们对以细胞衰老为靶点，将其作为一种潜在的应对策略，以尽量减少与年龄相关的负作用持谨慎乐观态度，但这其中仍存在许多障碍。
Rubinsztein 院士
抗衰老干预策略的开发需要考虑其中几个复杂性。首先，衰老在不同组织中具有不同的生物学效应。其次，许多针对衰老的策略都并非靶向的，并且具有多效性。再者，衰老在某些情况下（例如癌症、伤口愈合）对身体有益。还有，在人体中一些涉及衰老生物过程，因果关系难以判断。
Q4
自噬是治疗病理性衰老以及与年龄相关疾病，尤其是神经退行性疾病的热门方针。关于衰老和神经退行性疾病的自噬刺激策略的现状和未来展望是什么？
专家共识
启动自噬确实是另外一种较为流行的对抗衰老的方式。自噬是细胞用来消除受损或不需要的亚细胞成分的一种细胞清除过程，它对细胞的自身平衡和延长寿命很重要。
一些自噬过程具有选择性：例如如果目标是清除受损的线粒体（mitochondria），这一选择性自噬称为“线粒体自噬”（mitophagy）。在大脑老化过程中，自噬和有丝分裂都会减少，其他组织也可能如此。因此，在实验中，自噬已被证实是治疗与年龄有关的疾病，尤其是模型生物中的神经退行性疾病的有效策略。
20年前，Rubinsztein实验室是世界上第一个展示自噬神经保护作用的实验室。在过去的几十年里，随着我们对自噬机制的理解不断深入，针对不同阶段的自噬（或其亚型，如线粒体自噬）在抗衰老和治疗与年龄相关疾病方面取得了重大进展。一些例子在最近的《自然》杂志衰老特刊中一篇名为“能够提高衰老相关疾病的生物清理”一文中得到了强调。
方教授
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