AlphaFold攻破生物学50年难题，碳基创新开启加速度
7月22日，Deepmind在《自然》杂志发表文章称，AlphaFold已经预测出了35万种蛋白质结构，涵盖了98.5%的人类蛋白质组以及20种生物的蛋白质，并开源了它的数据库。
前基因泰克CEO Arthur D. Levinson称这一成就为“划时代的进步”。西湖大学校长施一公评论称，这是人工智能对科学领域最大的一次贡献。
蛋白质由20种氨基酸形成的序列组成，而氨基酸序列的折叠方式决定了蛋白质的作用，这也意味着，预测蛋白质结构对生物研究而言至关重要。但蛋白质可以折叠形成无数形态，以人类目前的计算资源几乎不可能完成结构序列计算。生物学家们会采用冷冻电镜等高精度仪器确定结构，但高级仪器和重复人工实验耗费的成本和时间精力都极大。
1972年，生物化学家克里斯蒂安·安芬森在发表诺贝尔获奖感言时，提出一个著名的假设：理论上，蛋白质的氨基酸序列应该完全决定其三维结构。科学界为了验证这一理论做出了各种探索，CASP蛋白质结构预测比赛即为了检验预测蛋白质结构的技术水平而设立。AlphaFold在2018年的CASP横空出世，但在当时的预测准确性也不到60分，去年11月份则突破性地提高到92.4分。
作为人工智能深入到生物领域的一大突破，AlphaFold很大程度上提高了科研人员的工作效率，加速生物领域创新成果的进展。斯坦福大学生物学博士后史寒朵就提到，如果AlphaFold早两三年出来，她的研究可以加快一年的时间。
AlphaFold未来还需要解决的是未能预测的蛋白质，以及更复杂的小分子对蛋白质结构的影响等问题，这对于药物研究和人类疾病治疗都将起到重要作用。史寒朵猜测，AlphaFold的第二步可能会解决小分子如何改变蛋白质结构，从而影响它的功能，这将会离应用更近一步。
本期我们邀请到斯坦福大学生物学博士后史寒朵来全面解析AlphaFold的真实价值在哪里？AlphaFold如果要用于疾病治疗与制药，还需要哪些进展？我们将尽可能通俗地解读AlphaFold的真实意义。
以下是以下是播客《硅谷101》与斯坦福大学生物学博士后史寒朵的对话：
01 如果AlphaFold提前出来， 研究项目可以早一年做完
《硅谷101》：近几年生物学界出现了很多如基因编辑技术这类令人振奋的进展，我们这期要谈论的是AlphaFold，属于生物和计算机的交叉领域。AlphaFold预测出35万种蛋白质结构，并且开源了深度学习神经网络的AlphaFold2的信息出来后，很多评论者说“这是人工智能对科学领域最大的一次贡献”，是“一个划时代的进步”。对你来说，AlphaFold的预测和数据库开源对你研究的影响是什么？
图｜论文《使用阿尔法折叠进行高度准确的蛋白质结构预测》 （来源：DeepMind）
史寒朵：我是生物和物理的交叉背景，现在的研究方向主要是用物理知识、用定量的方式研究生物学。我现在选择的研究体系是细菌菌群，简单来说，在较复杂的环境里，细菌群体由很多种不同个体组成，可以联想生态学中，有羊和狼，也有其他物种组成的比较复杂的生态链。我现在主要是研究在由细菌组成的生态系统中，不同细菌之间如何互相影响，最终达到平衡的状态。
AlphaFold最近发表的文章虽然强调人类基因组中做出的贡献，但开源的那些蛋白质结构还有约二十种其他生物，这些生物涵盖了植物、细菌、寄生虫等各种各样的细胞。我的研究更多是在细菌这方面，我更关心跟细菌相关的蛋白质。
《硅谷101》：在它开源数据库以后，你有去看它的数据库看你自己现在研究的细菌蛋白质结构是怎样的吗？
史寒朵：当然有。开源后我周围几乎所有同事都在它的网上看，所有人都在搜自己研究的那个蛋白质结构，他们网站没有崩溃，还是让我很惊喜的。
《硅谷101》：为什么能够预测蛋白质结构很厉害？
史寒朵：这就是 AlphaFold 划时代意义的一部分。因为蛋白质结构很重要但又很难破译，只有知道了蛋白质结构，才能更好猜它的功能。
生物研究经常说：结构决定功能。打个比方，我们看见小轿车有四个轮子，就知道应该能开，如果有一天看到有轮子的大卡车，就可以推测它也能在平路上开，而看到一艘船，就推测它不能在陆地上开。
蛋白质来也是类似的，很多功能相似的蛋白质有相似的结构。但因为蛋白质个体很小，显微镜都没法看清结构，除非用像施一公老师在做的冷冻电镜那样很高精度高级的仪器才能看得比较清楚，所以我们很难清楚所研究的蛋白质功能。
AlphaFold能预测结果，这很大程度上提供了高置信度的猜测，告诉我们蛋白质大概长什么样，就可以把预测的结构和已知的其他蛋白质结构进行比较，以猜测它的功能。之后顺着猜测的方向设计实验和验证，这对我们的研究很有帮助，可以省很多时间和精力。
图丨AlphaFold对不同生物体的预测（来源：DeepMind）
《硅谷101》：你们也不知道预测的结果是否准确，但这种算法可以辅助确定蛋白质结构；你们还要再用实验确定一遍结果是否准确，但AlphaFold可以省去很多力气。
史寒朵：对，在生物学或者实验科学里，实验是检验真理的唯一标准，我们只有拿到实验结构，才能非常自信地说，结果表明这个结构是正确的。
好在AlphaFold现在有很多蛋白质是已知结构，或是我们已经对结构有一定猜测，根据这些已知的结果来看AlphaFold预测结果，通常来说都很相近，所以我们也相信，对未知的蛋白质结构，AlphaFold在很大程度上能比较精准地预测。
《硅谷101》：你查完以后，觉得它会改变你现在的整个研究进程和研究方向吗？
史寒朵：这很依赖于我自己课题的进展状况，特别让我激动的是一件事：
两年前我们和普林斯顿的一个教授合作研究一个膜蛋白功能，由于当时不知道膜蛋白的结构，也没有任何信息，所以大概有一年的时间是在猜测这个蛋白质的功能。对它在细菌里起到的作用，设计不同的假设和实验，发现猜想不对就需要回到第一步，这是不断迭代和思考的过程。最后很幸运的是，经过一些反复的过程，最终猜对了蛋白质的功能，和实验结果也是相符的，文章在去年已经发表。
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