产品管线及科创属性等被问及 海和药物回复科创板二轮问询(2)
公司高度重视自主创新，经过多年研发投入与临床转化推进，公司已形成了具有国际竞争力的产品管线。临床前部分自主研发的产品日趋成熟。其中，HH3806系公司独立自主研发的一种BD2选择性BET抑制剂，已全面开展符合GLP规范的毒理学、药代动力学和药效学试验，预计于2021年底向美国FDA和中国CDE提交IND申请。
综上所述，公司坚持以自主创新为主、引进合作为辅的研发模式，不断优化产品管线。海和药物具有独立自主的研发能力，技术研发体系完备，不存在核心技术依赖于第三方的情形。
上交所要求发行人说明：(1)公司目前对靶蛋白降解技术的研发投入情况及研发成果，将靶蛋白降解技术作为核心技术进行披露的合理性;(2)公司以“生物标记物”为指导开展临床研究工作的具体方式，将行业通用技术作为核心技术进行披露的合理性;(3)结合同领域国内外主要企业的研发、技术水平、相关技术取得专利等情况，结合发行人暂未获得涉及核心技术直接相关专利的情况、核心技术对应的关键技术指标情况，说明发行人四项核心技术的竞争优劣势以及对药物研发、临床效果等方面的影响;(4)公司SCC244项目进行伴随诊断试剂的开发，“与诺华的卡马替尼的伴随诊断试剂相比，公司的产品测量灵敏度高、成本低、测试速度快、样品需求量小”的依据;(5)公司参与的重大新药创制项目验收情况，结合各项目课题责任单位情况说明“公司已获得6项重大新药创制国家科技重大专项”等相关表述是否合理。
海和药物回复，科学研究表明，约80%的与疾病相关的蛋白，由于靶蛋白本身的结构和活性并不适合作为传统小分子和大分子药物的靶标，无法开发相应药物进行调控，被认为是不可成药的靶点。靶蛋白降解技术是通过小分子将靶点蛋白和泛素化蛋白降解酶连接在一起，从而利用蛋白降解酶这一细胞内源的蛋白调控方式降解靶点蛋白，达到传统药物无法实现的治疗作用。靶蛋白降解技术既能够作用于传统药物无法靶向的靶点蛋白，同时还因其独特的靶点降解机制能够解决部分现有药物的耐受性问题，展现出广阔的应用前景。靶蛋白降解技术属于近年来兴起的新药开发途径，目前全球尚未有PROTAC药物获批上市，进展最快的药物处于II期临床阶段。
目前，海和药物已经搭建了靶蛋白降解的技术平台，建立了蛋白降解的生物学评价体系，具备药物设计与合成、量化评估蛋白降解的选择性和有效性、开展PROTAC药物体内体外药效评估的研发能力。公司合成了相当数量的中间连接和泛素化蛋白降解酶连接分子，并且已针对三个不同类型的靶点进行研发，包括程序性细胞坏死(necroptosis)通路中的一个关键蛋白，与表观遗传修饰和转录调控相关的一个关键靶点和一个针对前列腺癌耐药的靶点。其中，程序性细胞坏死通路的PROTAC药物正处于化合物优化阶段，专利申请已在准备中。
虽然公司现有PROTAC技术相关新药研发项目仍处于早期研发阶段，但PROTAC技术体系是海和药物研发路径和药物管线的重要组成部分。公司研发团队的多名核心成员曾深入参与靶向蛋白降解药物的研发工作，具有丰富的项目经验。
综上所述，靶向蛋白降解具备广阔的应用前景，属于海和药物未来创新药研发的重要途径之一，公司将靶向蛋白降解技术作为核心技术进行披露具备合理性。
公司在新药研发过程中，从临床前试验到临床研究，均高度重视生物标记物的开发工作。海和药物设置有专业的生物信息学团队，通过对公共基因和蛋白数据库中多维信息的系统整合和深度挖掘，探索并分析与公司目标靶点可能存在高度密切的、内在强关联的伴侣基因或蛋白，发现能够指征目标靶点发病机理、治疗效果的生物标记物，并通过一系列临床前试验、临床试验予以验证。
海和药物作为一家创新药研发企业，更加聚焦于生物标记物(包括敏感标记物、疗效监控标记物)的发现与应用，通过生物标记物实现对患者的精准富集，进而理性指导药物开发，提高药物治疗的有效性、降低无效风险，达到提升药物开发效率和节省开发成本的目的，并同步开发符合国际标准的、富集敏感群体的伴随诊断试剂，为产品未来全球注册开发提供核心技术支持。
与伴随诊断试剂开发的技术平台类公司相比，海和药物更加聚焦于生物标记物的探索与临床应用，而非伴随诊断试剂的技术研究。
虽然生物标记物、伴随诊断试剂已成为行业通用技术，但如何确定有临床应用价值的生物标记物，并结合不同国家和地区差异化的监管政策，实现同一种生物标记物的伴随诊断方法来支持药物全球注册，仍然面临巨大挑战。公司通过多年努力研发，积累了大量开发经验，并获得初步成果。
例如，公司的CYH33是一类新型结构PI3K抑制剂。
根据公开资料，目前暂未有同靶点的单药适应症成功获批，仅诺华公司的阿培利司获批通过联合用药方式治疗乳腺癌。海和药物利用以“生物标记物”为指导的精准医疗平台，通过对CYH33的I期临床试验的疗效数据和基因分子图谱的分析，首次发现了一个关键基因的变异和PIK3CA靶基因变异的组合，能够对CYH33单药治疗卵巢透明细胞癌(简称“OCCC”)的疗效进行预测。公司正运用该生物标记物组合为CYH33单药治疗OCCC的全球关键性临床研究进行准备，并同步开发相应的伴随诊断试剂。公司的其它产品也在以类似模式进行研发。
综上所述，公司将以“生物标记物”为指导的精准医疗平台作为核心技术进行披露具备合理性。
与其他基于高通量测序技术的伴随诊断试剂相比，SCC244项目所选择的伴随诊断试剂系基于PCR方法进行检测，可以直接检测出14号外显子跳变。
通常来说，PCR检测方法的成本更低，国内成本约2,000元-3,000元人民币，而高通量测序技术的成本约8,000元-10,000元人民币;PCR检测方法通常约1-3天可以获得检测结果，高通量测序技术的大约需要10-20天;PCR检测方法只需5-7张FFPE切片(肿瘤组织福尔马林固定石蜡包埋样本)，高通量测序技术至少需要10-15张切片。
综上，海和采用的PCR方法，具有成本低、花时少、操作简便等优点。
2018年5月29日，国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心(以下简称“科技发展中心”)对“新型靶向FGFR-KDR激酶抑制剂AL3810的临床研究”课题出具《验收结论书》，对该项目予以验收通过。
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