首个国产PD-1赴美遇阻，中国创新药出海有多难 聚焦
《科创板日报》（上海，记者 徐红 金小莫）讯，牵动人心的首个国产PD-1闯关美国“过堂考”结果终于出炉。
美国东部时间2月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）就信迪利单抗（sintilimab）针对非鳞状非小细胞肺癌的新药上市申请（BLA）进行了全程直播的公开讨论。
这是信达生物（01801.HK）信迪利单抗在美国的首个新药上市申请，也是目前在美上市注册进展最快的国产PD-1单抗。另外，这还是首个基于美国以外单一国家/地区临床数据的药物寻求FDA批准。
在现在“出海”已经成为国产创新药企的普遍选择，而美国又是全球最大的医药市场的大背景下，此次ODAC会议的结果不仅对信达生物及其合作伙伴美国礼来公司至关重要，预计还将影响其他一大批中国制药企业的“出海”未来，因此备受瞩目。
在长达5个小时的讨论之后，ODAC专家委员会最终给出14：1的投票结果，认为信迪利单抗在获批前需要补充一项额外的临床试验。
同时按照建议，这一项额外的临床试验需是国际多中心临床研究，而非桥接临床研究，并且要与美国现有标准治疗方案做头对头比较。
这样一个结果可以说符合预期，但又超出了“预期”。受此影响，药品与生物科技板块领跌11日的港股市场。
国产PD-1单抗的历史性闯关
信达生物信迪利单抗注射液（Sintilimab Injection，商品名：达伯舒）是国内第二个获批的国产PD-1单抗，于2018年12月28日获批上市，首个获批适应症是用于治疗经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。
截至目前，达伯舒在国内已经获批4个适应症，包括：一线非鳞非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌、一线肝癌以及至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（三线疗法）。
此外，达伯舒一线食管鳞癌和一线胃癌两个适应症的上市申请，以及用于表皮生长因数受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌的上市申请也已获中国药监局受理。
2021年5月，信达生物向美国FDA提交了信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于治疗一线非鳞状非小细胞肺癌患者的上市申请。这是信迪利单抗在美国的首个新药上市申请，此次递交主要是基于ORIENT-11三期临床的研究结果。
公开资料显示，信达的ORIENT-11三期临床试验主要是在中国展开，这是一项在约400名患者中进行的随机、双盲III期研究，主要终点是无进展生存期（PFS），总生存期（OS）作为次要结果。
ORIENT-11三期临床研究仅在中国完成，也就是说，信迪利单抗此次闯关美国凭借的是单一国家来源的临床试验数据。
而这正是FDA召开此次ODAC会议希望解决的争议：以来自中国的单一国家数据申报美国上市，是否可行？
一次特殊的“判决”
经过5个小时的会议讨论，ODAC专家委员会最终以14：1的投票结果，认为信迪利单抗并不能以单一国家数据申报美国上市。
不过，在一般情况下，ODAC会议结果虽然会对FDA的审评有一定参考价值，但并不一定等同于FDA的最终决定。
据FDA官网介绍，Oncologic Drugs Advisory Committee（ODAC）的主要职责是审查和评估用于治疗癌症的已上市及在研人用药物的安全性和有效性数据，并向FDA提出适当建议。
“ODAC其实是美国FDA肿瘤审评部请来的外部专家，当FDA肿瘤审评部有问题需要外部专家提供参考意见的时候，就召开ODAC会议。“俄罗斯工程院外籍院士、昆翎医药联合创始人兼首席战略官张丹博士进一步向《科创板日报》记者解释道。
昆翎医药主要为生物医药和医疗器械企业提供临床CRO服务，而张丹博士本人也具有丰富的全球临床开发经验，其曾供职于全球CRO龙头—美国昆泰集团公司。
然而，对于信迪利单抗而言，此次ODAC会议给出的“否定”结论几乎又可以视作是FDA的“最终判决”。
因为也就是在此次ODAC会议召开前的3、4周起，FDA肿瘤学卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）主任Richard Pazdur博士亦多次公开表态，不支持新药以单一国家数据进行美国上市申报。
张丹博士告诉《科创板日报》记者，Richard Pazdur博士作为FDA肿瘤学卓越中心的一把手，对肿瘤药在美上市批准有着绝对的影响作用，因此他的表态被认为具有很重要的风向标意义。
事实上，也是因为Richard Pazdur博士的表态，才给了包括信迪利单抗在内的众多国产PD-1、以及其他国产创新药闯关美国的信心。
在2019年的美国癌症研究协会年会（AACR）上，Richard Pazdur博士曾明确表示，欢迎中国药企将低价的PD-1/PD-L1带到美国。
尤其让人激动的是，Pazdur在当时还表示称，经常有人问他，FDA是否会接受只在中国产生临床数据的申请。他说：“如果质量好，答案是肯定的” 。
“当时我也在这个（AACR）会议上，并且Pazdur是在我所在的一个panel上作出的这番表态。听后整个业界都轰动了，认为FDA是开了一条口子，中国创新药走向世界有机会了。“张丹博士告诉《科创板日报》记者。
“如果国产PD-1可以拿现成的中国临床数据在美国申报上市，那么上市成本将大大降低。加上价格又远远低于美国PD-1的价格，就有望在美国获得较好的商业前景。”他说。
不过，让人始料未及的是，Pazdur最终还是从“支持”走向了“反对”。
预期之内
Pazdur改口的同时，他也给出了自己的理由，包括新冠疫情的发生、美国为多民族移民国家等。
“Pazdur说新冠疫情条件下情况变了。我推测他的意思是，新冠疫情期间，很多新冠药物、疫苗的研发从临床1期开始做的就是国际多中心临床。这也是ICH E17指南的具体使用。换句话说就是，新冠疫情倒逼各国都采用了ICH E17指南的国际多中心策略。因此如果再走‘一国之路’可能就是一种倒退。”张丹博士告诉《科创板日报》记者。
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