【2021 ASH】亚盛医药Bcl-2选择性抑制剂APG-2575共两项研究进展入选，中国临床研究呈现CR(2)
lisaftoclax的耐受性良好。28例受试者中观察到的治疗相关不良事件（TRAE）大多数为1-2级。常见TRAE（＞10%）包括血小板计数降低（34.4%）、贫血（28.1%）、中性粒细胞计数降低和白细胞数降低（均为21.9%）、高尿酸血症和腹泻（均为15.6%）、高磷血症和高甘油三酯血症（均为12.5%）。7例受试者发生了3-4级TRAE，包括血小板计数降低（18.8%）、中性粒细胞计数降低（12.5%）、白细胞数降低（9.4%）、贫血/6.3%）。1例受试者发生2项药物相关（严重不良事件）SAE，分别为贫血和血小板计数减少（均为3.1%）。
共有25例受试者至少完成了一次肿瘤评估，其中9例获得了CR或PR，中位起效时间为2个治疗周期。CLL/SLL获得最高缓解率（66.7%），接受200mg及其以上剂量lisaftoclax治疗的所有6例CLL受试者均获益，包括1例CR和5例PR。2例MZL（66.7%）和1例MCL（25%）获得PR。1例MF受试者在经过1个周期lisaftoclax治疗后，皮肤肿瘤包块表现出不同程度的缩小。100mg及其以上剂量组可观察到不同程度的淋巴细胞绝对值（ALC）下降。
初步PK结果显示lisaftoclax暴露量随着20mg至800mg剂量水平的增加而不断增高，平均半衰期为4-6小时。lisaftoclax作为BH3类似物能够快速触发CLL/SLL受试者血标本中BCL-2复合物变化，从而快速降低患者外周血ALC水平。
结论：lisaftoclax耐受性良好，每日口服剂量最高可达800mg。受试者接受每日剂量递增进行快速爬坡，无任何TLS发生。与venetoclax相比，亦未观察到任何新的或不可控的TRAE。因此，lisaftoclax为R/R HMs患者提供了一项安全且有效地新的治疗选择。
Trial in Progress: Phase 1b Study of Lisaftoclax (APG-2575) As a Single Agent or Combined with Other Therapeutic Agents in Patients with Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL)
lisaftoclax (APG-2575)单药或联合治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的Ib期临床研究
展示形式：壁报展示
摘要编号：1554
分会场：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster I（慢性淋巴细胞白血病：临床和流行病学：壁报展示I）
报告时间：美国东部时间2021年12月11日，星期六；5：30 PM – 7：30 PM / 北京时间2021年12月12日，星期日，6：30 AM – 8：30 AM
核心要点：
这是一项全球多中心、开放性Ib期研究。该研究分为两个阶段，第一阶段为lisaftoclax单药，第二阶段为lisaftoclax联合阶段，研究主要目的是评估安全性和耐受性。
第一阶段采用标准的3+3爬坡设计，lisaftoclax单药每日口服，连续28天。起始剂量为200mg，然后400mg、600mg、800mg、1000mg，直到1200mg。为了降低TLS的风险，lisaftoclax采用更为便利的每日梯度剂量递增方式。
第二阶段为lisaftoclax联合利妥昔单抗或阿卡替尼的3+3爬坡设计的剂量递增，之后在RP2D上进行扩展。
截止2021年7月19日，71例患者完成入组（研究计划的入组总例数为144例）。
APG-1252入选2021 ASH年会的研究摘要如下：
Antitumor Activity of Dual BCL-2/BCL-Xl Inhibitor Pelcitoclax (APG-1252) in Natural Killer/T-Cell Lymphoma (NK/TCL)
BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂pelcitoclax（APG-1252）的抗自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）活性
展示形式：壁报展示
摘要编号：2062
分会场：203. Lymphocytes and Acquired or Congenital Immunodeficiency Disorders: Poster II （淋巴细胞和先天性或获得性免疫缺陷：壁报展示II）
报告时间：美国东部时间2021年12月12日，星期日；6：00 PM – 8：00 PM / 北京时间2021年12月13日，星期一；7：00 AM – 9：00 AM
核心要点：
这是一项旨在评估APG-1252在NK/TCL临床前模型中的潜在抗肿瘤作用的研究。基于细胞的抗增殖研究显示，APG-1252及其更有效的代谢物APG-1252-M1对过表达BCL-xL的NK/TCL细胞系有抗增殖活性。APG-1252在SNK-1、SNK-6和SNK-8（EBV阳性NK/TCL）细胞系中IC50分别为2.652±2.606μM、1.568±1.109μM和0.557±0.383μM。APG-1252-M1的相应IC50分别为0.133±0.056μM、0.064±0.014μM和0.020±0.008μM。
机理研究表明，APG-1252和APG-1252-M1破坏了SNK-6细胞中BCL-XL与BAX或BAK的复合物，从而释放这些促凋亡蛋白，并通过切割PARP-1和caspase-3进一步激活下游凋亡途径。在SNK-6异种移植模型中，以每周两次65mg/kg或每周一次100mg/kg给药，APG-1252表现出显着的抗肿瘤作用，肿瘤生长速率（T/C%）为13.7%至30.7%。
此外，APG-1252与HDAC抑制剂西达本胺或DDGP（地塞米松、顺铂、吉西他滨和门冬酰胺酶）的化疗组合联用显示出协同效应。小鼠药代动力学评估显示APG-1252在血浆和肿瘤组织中具有较长半衰期，分别为127小时和25.2小时。重要的是，APG-1252给药后，肿瘤组织中APG-1252向APG-1252-M1的转化率比血浆中的转化率高16倍（22%对1.3%），提示APG-1252可降低血浆中APG-1252-M1引起的血小板毒性。
结论：无论是作为单一药物还是与HDAC抑制剂或化疗联合，APG-1252在NK/TCL中具有良好的抗肿瘤作用。这些发现为进一步评估APG-1252作为NK/TCL的潜在治疗方案提供了证据。
关于Lisaftoclax（APG-2575）
APG-2575是亚盛医药在研的新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤的目的。APG-2575是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的Bcl-2选择性抑制剂。
APG-2575已在美国、中国、澳大利亚、欧洲等全球多地开展包括治疗慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、乳腺癌在内的多种血液肿瘤和实体瘤的临床研究。APG-2575已有5个适应症相继获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，分别为华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和滤泡性淋巴瘤。
关于Pelcitoclax（APG-1252）
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