中国仿制药国际化任重道远！美欧中仿制药审评审批制度简析

在国际范围内，仿制药在保障基本医疗供给，满足人民群众药品可及性和可负担性、降低医疗卫生费用支出等方面发挥了重要的作用，市场渗透率和普及率显著提升。国际市场研究机构IMARC数据显示，2020年全球仿制药市场规模达到3860亿美元，到2026年预计将突破5000亿美元。然而，在全球疫情对仿制药市场的冲击以及国内大环境的双重影响下，仿制药企业正面临着前所未有的压力。

作为仿制药大国，如何为我国仿制药企业的可持续发展培育“沃土”，是当前和今后一个时期的重要任务。仿制药一致性评价工作是我国医药产业具有历史意义的重大事件，对我国医药产业整体升级具有重大意义。

为借鉴国际先进经验，以更好地理解我国仿制药审评审批工作，本文综述了国际重点国家（地区）的仿制药审评审批制度，以期早日实现我国仿制药质量与国际标准接轨，帮助我国仿制药企业走出国门，迈向国际市场。

01 美国仿制药审评审批程序

在医药技术飞速发展和前所未有的多重挑战下，美国FDA的仿制药计划（Generic Drug Program）切实保障了公众能够持续不断的获得价更廉、质更高的药物。

当前，FDA批准的仿制药将近2万种，每10张处方中便有9张使用仿制药，且在过去的十年间,仿制药已为美国医疗健康系统节约达2.2万亿美元的开支。提高仿制药供应保障不仅有助于增强市场竞争性，更有助于提高公众的治疗效价和可及性。

机构职责

FDA批准的仿制药约占美国处方的90%，所有获批的仿制药与原研药在强度、质量、性能和纯度等方面均相同。作为世界公认的最严格的药品科学监管机构，FDA药品审评与研究中心（CDER）下设的仿制药办公室（OGD）负责仿制药审评，以确保向公众提供高质量、负担得起的仿制药。OGD由1个直属办公室和5个下属办公室组成，员工总数超过500人。

图1：美国仿制药办公室组织 来源：根据公开资料整理

在1984年美国《药品价格竞争和专利期修正法》（Hatch—Waxman法案）通过之前，仿制药的审批程序与原研药基本相同，仿制药上市前需要与原研药开展相等的安全性和有效性等研究，导致仿制药上市时间滞后、成本居高不下。

Hatch—Waxman法案则极大地简化了仿制药上市审批程序，仿制药企业无需提交全面的临床研究资料，只需证明仿制药与原研药具有生物等效性即可，称为简略新药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA）。此外，FDA还建立了仿制药生物等效性的具体指南数据库，为仿制药企业开展生物等效性研究提供指导和帮助。

参比制剂

为了避免仿制药与原研药在疗效上出现偏差，FDA规定了相同化学成分药物的参比制剂，仿制药只能将该参比制剂作为评价体内或体外治疗等效性的标准药物。

仿制药与参比制剂应具有相同的活性成分、剂型、规格、给药途径和说明书。FDA将仿制药参比制剂分为药学参比制剂（reference listed drug，RLD）和生物等效性参比制剂（reference standard，RS）。

表1：美国仿制药参比制剂

注：《经过治疗等效性评价批准的药品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations），简称橙皮书（Orange Book），收录经由FDA审批的全部药品。

审评程序

仿制药企业按照相应的要求完成生物等效性研究后，即可向OGD提交ANDA。申请者需提交包括管理和处方信息、总结和概述、产品质量信息和临床研究报告等4个部分的通用技术文件（CTD），其中最核心的“临床研究报告”提交的是生物等效性方面的信息。经过初步审查资料完整性后，技术审评员同步开始质量审评、生产企业设施检查、标签审评和生物等效性审评，通过审评后即可获得ANDA批准，审评时限一般为180天左右。

OGD在支持仿制药开发和评估方面还采取了一系列积极主动和协作的举措，有利于企业开发和提交更高质量的仿制药申请，进而让公众更及时地获得安全、有效的仿制药。

问答式审评

问答式审评（Question based Review，QbR）是指OGD开发的一项基于问题的审查，用于对ANDA的化学、制造与控制（Chemistry，Manufacturing and Controls，CMC）评估，重点在于审查药物的关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQA）。

QbR审评原则：

1）产品质量源于产品的设计、开发和制造，产品测试只用于质量的确认；2）基于仿制药风险进行审评，并最大限度地合理运用审评时间、精力和资源；3）基于现有审评体系的良好经验进行审评；4）运用前沿科学理论与知识，加强与申办者交流，确保高质量审评。

QbR目的和意义：

1）帮助OGD有效评估制剂的CQA并有力控制配方、生产工艺及参数；2）帮助制药企业了解OGD审评标准，提高审评透明度；3）指导制药企业将药品质量源于设计的理念用于仿制药开发，保证药品质量并有助于对仿制药开发进行风险分析。

通过QbR可有效指导作为ICH通用技术文件(CTD)一部分的质量综述（QOS）的内容和格式，使申办者通过QOS即可直接提交QbR问题的答案，避免重复提交和回答OGD的问题，极大地减少了审评时间以及最大限度地减少与长周期审批相关的低效、耗时的环节，特别是在审评普通药品的情况下。

Pre-ANDA计划

Pre-ANDA计划，即ANDA提交前计划（pre-ANDA program）是2017年美国总统签署的《仿制药使用者付费法案II》（GDUFA II）中规定的一项新计划，旨在为ANDA申请者向FDA提交ANDA之前提供帮助，协助申请者提交完整申请、提高监管机构审评效率、减少复杂仿制药ANDA审评轮次，最终达到提高复杂仿制药可及性的目标。该援助计划包括ANDA前会议。

对于ANDA申请者来讲，Pre-ANDA计划是一个具有一定价值的信息资源，通过书面沟通和会议，可为申请者提供产品开发协助以及提交前和中期审查周期会议，以帮助阐明产品开发早期和申请审查期间的监管意图。Pre-ANDA会议类型包括：药物研发会议（Product development meeting）、提交申请前会议（Pre-submission meeting）、审评中期会议（Mid-review cycle meeting）。

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