传奇生物范晓虎：细胞基因治疗还在“跑马圈地”时代，下一步聚焦实体瘤
理财鱼小提示：传奇生物范晓虎：细胞基因治疗还在“跑马圈地”时代，下一步聚焦实体瘤
余诗琪/文 国产创新药企终于把出海的“大门”又打开了一点点。
3月1日，传奇生物的CAR-T疗法——西达基奥仑赛正式获得美国药监局上市批准，这是首款在美国获批上市的中国CAR-T疗法。而在一个月前，美国药监局曾高调宣布对中国创新药审批收紧，信达生物的PD-1就遭遇“折戟”，业内一度认为FDA的大门对国产创新药企关闭了。
此前传奇生物一直默默无闻，但2017年它在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上凭借着一组客观缓解率（ORR）达到了100%的试验数据惊艳全场，吸引到了强生这样的合作伙伴，签订了全球独家许可和合作协议，共同开发和商业化这款产品。之后，强生向传奇生物支付了3.5亿美元的首期款以及后续更高金额的里程碑付款，这在当时也创下了中国药企对外专利授权首付款最大金额记录及合作最优条件。
从立项到在美国获批上市，从9人的团队到成为全球有超过1000名员工的细胞治疗的主要玩家，传奇生物用了7年时间给国产创新药出海提供了一个可参考的样本。
在西达基奥仑赛获批之际，经观大健康专访了传奇生物首席科学官、联合创始人范晓虎博士，在首个获批出海的国产CAR-T疗法背后还有哪些故事，下一步传奇生物将向哪突破？
经观大健康：2014年BCMA靶点的CAR-T疗法在全球都是一个空白领域，这个立项策略是基于什么考虑？
范晓虎：其实2014年公司刚成立的时候并没有完全确定方向，当时摆在我们面前的不只有CAR-T疗法，还有纳米抗体药物研发等。起初我主要负责抗体蛋白工程，但我一直对CAR-T疗法很感兴趣，加上之前的学术积累也是围绕免疫学和细胞基因治疗，后来我们就开始主攻细胞治疗。
刚开始，我们只有一个想法，那就是创新，做真正的创新，不做行业的追随者。所以我们没想着去挤那些热门靶点，而是从市场调研与临床出发，在发现几乎没有人关注BCMA靶点，国内也几乎没有人在多发性骨髓瘤的研究上发力时，基于长期学术与临床经验的判断以及团队的综合考量，我们认为它很有可能是个“黄金赛道”。因为这个靶点和髓瘤细胞增殖相关，且只在所有多发性骨髓瘤细胞上高表达，有很大的机会是多发性骨髓瘤药物研发的高潜力靶点。多发性骨髓瘤是个典型的小癌种大市场，因为它复发难治，需要不断用药，美国患者最多治疗到了15线。也正是基于这些，我们做了个很大胆的决定，从2014年开始就集全力开发BCMA靶点的CAR-T疗法。
经观大健康：当时内部对CAR-T产品的认知和期望是什么？
范晓虎：刚成立的时候，我们整个团队基本上都是刚毕业的应届硕士生，之前都没怎么接触过CAR-T疗法，可以说是我们从零开始。
当时国内对CAR-T的期望不高，甚至全球都不认为免疫治疗可以治愈肿瘤，整个产业界也在旁观，全球大药厂内部也在评估CAR-T方向，普遍的认为CAR-T做起来太难了，诺华也是在宾夕法尼亚大学团队做成了之后才开始介入这个领域，传奇生物算是第一批“开荒”的人。
经观大健康：从0到1，整个研发过程经历了哪些挑战？
范晓虎：挑战是非常多的，但主要集中在两个方面。一是最初的人才稀缺，二是当时研发条件也比较艰苦，七、八个人天天到处找库房，还挤在其他部门的细胞培养间共享生物安全柜。2014年到2017年，差不多整个研发投入在300万美元左右，我自己也出了1/10，那个时候我们经常要想的是怎么花钱更划算。
再者，当时这个领域在国内是一片空白，也没办法申报IND（临床试验申请）批件，理论上说我们的心血很有可能会打水漂，没有IND批件也就意味着没办法走上市流程，这是一场豪赌。顶着这样的压力，我最后还是找到老同学合作，才正式开始做由研究者发起的探索性临床研究。
回想起来，一切付出都是有回报的。在2017年底ASCO会议（美国临床肿瘤学会年会）公布临床数据之后，我们在这个行业里引起了极大关注。国家药监局也很重视，一直和我们保持密切沟通，之后我们获得了国内第一个CAR-T疗法的IND批件，而且直接批的是二期临床。2020年，又获得了国内首个突破性治疗药物认定。
经观大健康：在2017年去参加ASCO会议前已经在考虑出海的策略了吗？
范晓虎：2017年底的ASCO会议对传奇而言是一个关键的转折点，也是我们第一次在世界的舞台亮相。在那之前，我曾提出“出海”战略，因为单靠中国市场肯定是不够的，尤其那时CAR-T疗法在国内没有被作为药物监管，从临床到商业化获批的路径是完全空白。我们只能去冲海外市场，不可能靠自己一直烧钱做下去。
如果计划未来去海外做临床试验，申请FDA的IND（临床试验申请）批件，那么寻找一个全球的合作伙伴是当时的最优解。
经观大健康：为什么选择跟强生合作，有什么考虑？
范晓虎：在2017年ASCO会议上公布了我们的临床数据后，当时好几家全球性的大药企都找到我们，想要进一步交流，最终我们决定和强生合作有以下几点考量：一是在多发性骨髓瘤市场上，当时强生和新基是共分天下，这也是它们两家的利润支柱，但新基已经有了蓝鸟的CAR-T疗法，从战略互补考虑，我们认为强生是比较合适的合作伙伴。
二是强生对这次合作也很重视，这是它们耕耘了超过30年的市场，基本全美国的骨髓瘤医院它都已经覆盖。有合作意向后，强生团队很快就派出全球十几位专家组到国内开展尽职调查。当时整个公司也就30来个人，但我们没想做一锤子买卖，而是要平等合作。常规情况下，这几乎是不可能的，大公司的习惯做法直接把产品买了甚至收购整个公司。谈了大概半年，最后是强生主动提出，以50：50的分成模式合作，在大中华区的市场分成比例提高到了70%。
不只是权益平分，在产品的话语权上我们也是平等的，我们共同成立了委员会，在生产、研发方面一起投票决策。
经观大健康：和强生合作之后具体如何分工？
范晓虎：和强生签约以后，它拥有一整套包括临床、GMP生产、合规注册、商业化开发在内的完备体系，快速推动产品进入了商业化开发的节奏。
我们在和强生合作的过程中，也逐步在美国构建了生产质控、临床、合规注册、财务团队，共同参与了整个产品临床研发到上市的全过程。现在整个公司规模超过了1000人，这个体系会支撑我们其他的产品线走下去。
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