安永看生物医药 | 肿瘤靶向疗法篇之EGFR(2)
EGFR罕见突变约占15%～20%，其中EGFR exon 20ins（EGFR 20号外显子插入）突变是最常见的罕见突变，约占罕见突变的一半，这类患者对目前已经获批的EGFR-TKI的治疗相对不敏感，亟需探索新的有效药物。大适应症下挖掘未满足的临床需求，走差异化竞争之路或许是未来EGFR创新的关键。除EGFR外， KRAS、RET、NTRK等肺部肿瘤领域未被满足的临床需求已成为众多生物医药企业想要攻克的管线。
3. EGFR靶向疗法与免疫疗法联合使用或成新的临床方向。
肿瘤治疗的困难不仅仅在于肿瘤异常旺盛的生长能力，还在于不同肿瘤和不同患者中所具有的异质性。在其他诸如化疗与免疫疗法的临床治疗过程中，EGFR的突变也往往会使得肿瘤具有更强的药物耐受能力。因此，除了单独使用外，EGFR的靶向疗法也能够与其他疗法联合使用，来共同发挥更好的疗效。近来有研究显示，在具有EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗效果受到了抑制，这说明EGFR信号对于肿瘤的免疫应答具有重要作用【1】。因此，将EGFR靶向药物与免疫疗法联合使用，或许能够取长补短，不过还需进一步的临床验证。
期待在资本的助力下，扩大在科研、临床、生产等不同阶段的投入，满足临床需求，真正为患者服务，实现科学与资本互利共赢。
关于EGFR靶向疗法靶向疗法顾名思义，是具有精准靶标的一种治疗手段。为了更好地在营养有限的微环境中实现快速增殖，肿瘤细胞往往会通过基因突变或者蛋白质的转录翻译等过程来获得新的适应性性状（例如血管增生等）。这些肿瘤细胞所独有的基因或者蛋白水平的变化，便是靶向疗法的标的所在，其中EGFR是发现最早、也是研究最为深入的一个靶点。
肿瘤药物治疗技术对比
EGFR属于ERBB蛋白家族，又名ERBB1，是经典的细胞膜表面酪氨酸激酶受体，大名鼎鼎的HER2也是这个家族的成员之一。从结构上来看，EGFR蛋白可以分为三个部分，分别是配体结合区域、酪氨酸激酶活性区域以及锚定于细胞膜上的跨膜结构【2】。和HER2的神秘不同，EGFR的配体已被深入研究，表皮生长因子EGF就是其最为典型的代表。当配体与受体EGFR相结合后，EGFR能够发挥其激酶活性，激活配体酪氨酸残基上的磷酸化修饰，从而进一步将激活下游的信号通路，来发挥对应的生理功能。可以说，EGFR是细胞的一个信号收发器，它能够接收到生长信号，并将信号进一步放大，传达给下面的效应通路，例如PI3K-AKT通路【3】，从而来调控细胞的生长、增殖、迁移等生理过程。
EGFR结构示意图（图片来源：参考文献【4】）
在多种肿瘤中，EGFR能够通过自身与其部分配体的基因突变或高表达等方式，来促进EGFR的异常激活，从而给予肿瘤细胞更多的生长信号。肿瘤细胞中EGFR的这种异常激活能够使其成为肿瘤的一个生物标志，来与正常细胞区分开来。同时，肿瘤细胞对EGFR信号的这种异常依赖，也给了人们得以杀死肿瘤细胞的机会。目前，主要有小分子抑制剂和大分子抗体这两种不同的手段来靶向EGFR进行肿瘤治疗。
EGFR靶向药对比
EGFR的小分子抑制剂是一类酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），通常是抑制其激酶结构域与ATP的结合【5】，从而无法通过磷酸化的方式将生长信号传递下去。不过，这类抑制剂在临床使用过程中，往往会由于药物的快速代谢，或是靶点的基因突变等原因，从而出现药物抵抗的现象。为了更好地解决临床使用上出现的具体问题，EGFR的小分子抑制剂也已经历经三代，不断改善其稳定性、毒性以及药物耐受等方面的性质，目前第四代抑制剂也即将问世。
大分子抗体类药物则是利用抗原-抗体的特异性结合原理，将药物分子结合到EGFR上，从而来抑制配体与EGFR的结合【6】，使得生长信号从源头就被阻断。不过，相较于小分子，这种大分子的抗体蛋白更难被人体所吸收，且生产成本也更为高昂。此外，目前的抗体类药物仍以单克隆抗体为主，也同样会面临结合区段发生突变从而产生药物抵抗的问题。
总的来说，EGFR作为肿瘤细胞赖以生存的重要信号调控蛋白，其靶向疗法已在多种肿瘤的临床治疗中发挥了重要作用。但是，针对临床使用中出现的耐药性以及毒副作用等问题，EGFR的靶向药物仍有改进空间。此外，与化疗和免疫疗法的联合使用，也为EGFR靶向药物提供了更为广阔的应用前景。
EGFR靶向疗法之中国力量据药智网数据，截至目前，国内已有三款第三代EGFR-TKI上市，分别是阿斯利康的奥希替尼（泰瑞沙）、豪森/翰森药业的阿美替尼（阿美乐）、以及艾力斯的伏美替尼（艾弗沙）。除阿斯利康外，另外两家皆为是中国本土医药公司。
2021年6月30日艾力斯与美国ArriVent达成海外独家授权合作协议，授予ArriVent伏美替尼在海外（全球除中国大陆及港澳台地区）的独家开发及商业化许可权。该项合作中，艾力斯将获得4,000万美元首付款及ArriVent公司的部分股权，可高达7.65亿美元的注册和销售里程碑付款，以及可高达两位数的销售提成。
2020年7月23日豪森/翰森制药发与EQRx公司订立战略合作及许可协议，授予EQRx排他性许可，允许其在中国境外开发、生产和商业化前者的第三代EGFR-TKI阿美替尼（及任何包含或由阿美替尼组成的产品），涉及的治疗领域包括癌症、与癌症相关和免疫炎症性疾病。此笔交易的首付款、注册与发展里程碑付款金额约为1亿美元。
艾力斯伏美替尼与豪森/翰森制药阿美替尼走出国门，以造福全球患者。2021年7月17日，全球知名医学期刊《柳叶刀 呼吸医学》发表了贝达药业埃克替尼EVIDENCE研究成果，进一步证实了靶向治疗在EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者治疗中的地位。Insight数据库显示，国产另一款三代EGFR抑制剂艾森生物的艾维替尼也已经处于第一轮补充资料任务中，或将在今年获批；此外，目前尚有4款三代EGFR抑制剂处于3期临床，分别是倍而达的 BPI-7711、益方生物的D-0316、南京圣和的奥瑞替尼以及苏州润新的RX-518。作为中国生物医药领域的冰山一角，EGFR抑制剂正在自立自强，彰显中国力量。
参考文献：
【1】Shogo Kumagai, et al. Antitumour immunity regulated by aberrant ERBB family signalling. Nat. Rev. Cancer 21(3), 181–197 (2021).
【2】Prenzel, N., et al. The epidermal growth factor receptor family as a central element for cellular signal transduction and diversification. Endocr. Relat. Cancer 8, 11–31 (2001).
【3】Roskoski, R. Jr. The ErbB/HER family of protein-tyrosine kinases and cancer. Pharmacol. Res. 79, 34–74 (2014).
【4】Cantor, A. J., et al. Deep mutational analysis reveals functional trade-offs in the sequences of EGFR autophosphorylation sites. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 115, E7303-E7312(2018)
【5】Yarden, Y. & Pines, G. The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nat. Rev. Cancer 12, 553–563 (2012).
【6】Jonker, D. J. et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 357, 2040–2048 (2007).
*李强主持召开科技创新型企业座谈会：强化高质量科技供给
上海市委书记李强主持召开科技创新型企业座谈会，艾力斯董事长杜锦豪受邀出席并发言
**研发客 - 中国原研肺癌治疗药物（伏美替尼）扬帆起航走出国门
生命科学与医疗健康行业课题组
*安永研究院是应用于安永商务技能培训（上海）有限公司的知识枢纽品牌概念
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